Альвеолярная рабдомиосаркома (aRMS) — это педиатрическая опухоль с хромосомными транслокациями, характеризующаяся плохим прогнозом и ограниченными терапевтическими возможностями. Используя функциональные геномные данные complex-Map, исследователи идентифицировали CDK8 как зависимость при aRMS.

Как генетическое выключение CDK8, так и фармакологическое ингибирование нарушали рост опухолевых клеток и индуцировали миогенную дифференцировку in vitro и in vivo. По сравнению с генетической потерей, фармакологическое ингибирование CDK8 вызывало более динамичные транскрипционные изменения.

С помощью геном-масштабного CRISPR-Cas9 скрининга модификаторов препаратов установлено, что максимальная противоопухолевая активность ингибитора CDK8 требует присутствия медиаторного киназного модуля, включающего CDK8, и транскрипционной кооперации с SAGA-комплексом.

Исследователи идентифицировали SIX4 как ключевой транскрипционный фактор, опосредующий индуцированную ингибитором CDK8 транскрипционную активацию генов миогенной дифференцировки и нарушение пролиферации опухоли.

Эти находки предполагают отличный gain-of-function механизм ингибитора CDK8 и устанавливают серьезное обоснование для ингибирования CDK8 как терапевтической стратегии, индуцирующей дифференцировку при aRMS. Исследование обеспечивает основу для выявления терапевтических мишеней посредством сетевого анализа функциональных геномных скринингов.