Аденокарциномы легкого (LUAD) с сочетанными мутациями KRAS и STK11 представляют клинически агрессивную подгруппу, характеризующуюся первичной резистентностью к ингибиторам контрольных точек иммунитета (ICI). В отличие от них, KRAS/TP53 (KP) ко-мутантные опухоли обычно демонстрируют воспалительное микроокружение и лучший ответ на иммунотерапию. Механизмы иммунного ускользания при KRAS/STK11-мутациях оставались неясными.
Интегративный геномный и иммунофенотипический анализ мультицентровой когорты образцов LUAD выявил образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs, NETоз) как определяющую характеристику KRAS/STK11 (KS) опухолей, ассоциированную с обогащением нейтрофилами и сниженной инфильтрацией CD8+ Т-клеток. На иммунокомпетентных мышиных моделях с мутацией Kras показано, что потеря Stk11 индуцирует NETоз через активацию оси комплемента C5a-C5aR1, что приводит к формированию иммуносупрессивного микроокружения и резистентности к блокаде PD-1/PD-L1.
Фармакологическое ингибирование сигналинга C5a подавляет NETоз, уменьшает рост опухоли и восстанавливает Т-клеточную инфильтрацию в KS-опухолях. Результаты идентифицируют NETоз как ключевой механизм иммунного ускользания при KRAS/STK11-мутантных LUAD и определяют путь C5a-C5aR1 как терапевтически достижимую мишень для преодоления резистентности к иммунотерапии у этой популяции пациентов. Данные обосновывают биомаркер-направленные клинические стратегии таргетирования пути комплемента у пациентов с STK11-мутантной аденокарциномой легкого.