Несмотря на успехи иммуноонкологических терапий при других злокачественных новообразованиях, они в значительной степени оказались неэффективными при глиобластоме (GBM). В данном исследовании показано, что NK-клетки пациентов с глиомами демонстрируют нарушенное окислительное фосфорилирование и сниженную активность митохондриального комплекса I.
Мультиомиксное профилирование определило субъединицу комплекса I NDUFA9 как критический медиатор метаболической активности NK-клеток. Количество NDUFA9+ NK-клеток коррелировало с исходами пациентов.
Нокаут Ndufa9 в NK-клетках приводил к:
- Нарушению митохондриальной функции
- Снижению противоопухолевой эффективности
- Утрате memory-like фенотипа NK-клеток
- Метаболическому репрограммированию в сторону зависимости от глутамина
Сниженное соотношение α-кетоглутарат/сукцинат в NK-клетках с дефицитом Ndufa9 опосредовало широкомасштабное эпигенетическое репрограммирование через индукцию транскрипционно-репрессивной гистоновой метки H3K27me3 на ключевых генах иммунной функции.
Активация NDUFA9 резвератролом или его гиперэкспрессия усиливали анти-GBM функцию NK-клеток путем восстановления активности комплекса I. Эти данные раскрывают критическую роль активности митохондриального комплекса I в NK-клетках и подчеркивают его потенциал как мишени для усиления NK-клеточной иммунотерапии у пациентов с GBM.
Исследование демонстрирует, что дефицит NDUFA9 в митохондриальном комплексе I нарушает метаболическую активность и снижает противоопухолевую активность NK-клеток при GBM. Митохондриальная субъединица комплекса I NDUFA9 идентифицирована как ключевая фармакологически таргетируемая мишень для NK-клеточной иммунотерапии GBM, использующая метаболическое репрограммирование для усиления противоопухолевой эффективности.