Daraxonrasib продемонстрировал значимую противоопухолевую активность у пациентов с RAS-мутированным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), получавших предшествующую терапию. По данным исследования, препарат вызывал нежелательные явления 3-й степени и выше у 54% пациентов, связанные с лечением НЯ 3-й степени и выше — у 30%, при этом объективный ответ наблюдался более чем у 30% пациентов с RAS-мутированным НМРЛ после прогрессирования на платиносодержащей химиотерапии и анти-PD-(L)1 терапии.

Эти данные подтверждают обоснованность продолжающегося рандомизированного исследования III фазы RASolve 301, сравнивающего daraxonrasib с docetaxel во второй линии терапии пациентов с RAS-мутированным НМРЛ, сообщили доктора David S. Hong из Техасского университета, онкологический центр им. М.Д. Андерсона в Хьюстоне, и Kathryn C. Arbour из Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринг в Нью-Йорке с коллегами. Результаты опубликованы 2 сентября 2026 года в журнале NEJM.

Авторы отмечают в обосновании исследования, что необходимы более эффективные варианты лечения для пациентов с распространенным НМРЛ, ранее получавших платиносодержащую химиотерапию и анти-PD-(L)1 терапию. Мутации в семействе генов RAS (включая KRAS, HRAS и NRAS) являются одними из наиболее частых онкогенных драйверов НМРЛ, встречаясь примерно у 30% пациентов, при этом для большинства опухолей с RAS-мутациями не одобрены таргетные препараты.

Попытки воздействия на мутированные изоформы RAS долго оставались безуспешными из-за их пикомолярного сродства к GTP и GDP и отсутствия других четко определенных сайтов связывания для низкомолекулярных ингибиторов, пока не были разработаны ковалентные ингибиторы KRAS G12C, такие как sotorasib и adagrasib. Однако клиническая активность этих препаратов ограничена, и для пациентов с RAS-мутированным НМРЛ необходимы препараты, воздействующие на активный, связанный с GTP RAS различных вариантов мутаций.

В более раннем анализе исследования RMC-6236-001 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, несущим RAS-мутации, НЯ 3-й степени и выше отмечались у 65%, а ответ наблюдался у 29% пациентов с любой RAS-мутацией, получавших 300 мг daraxonrasib в качестве второй линии терапии.

В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше с ранее леченным распространенным НМРЛ. Ключевые критерии включения: гистологически подтвержденное заболевание, оцененное согласно RECIST v1.1; несинонимичные мутации в KRAS, NRAS или HRAS в кодонах 12, 13 или 61 (G12, G13 или Q61), документированные локальным ДНК-секвенированием или ПЦР-тестированием образцов опухоли или крови; статус ECOG 0 или 1; прогрессирование заболевания во время получения платиносодержащей химиотерапии и анти-PD-(L)1 терапии или неприемлемые побочные эффекты этих видов терапии.

В данном исследовании I/II фазы с эскалацией и расширением доз daraxonrasib назначался в дозах от 10 до 400 мг перорально один раз в день 21-дневными циклами. Первичной конечной точкой была безопасность. Вторичные конечные точки включали объективный ответ по оценке исследователей (полный или частичный ответ) и продолжительность ответа с оценкой согласно RECIST v1.1.

На дату среза данных 21 июля 2025 года в общей сложности 136 пациентов с НМРЛ, включенных в исследование и получавших daraxonrasib в дозах 300 мг или менее, были оценены на безопасность и эффективность. НЯ любой степени при дозе 300 мг или менее регистрировались у 99% пациентов, при этом сыпь, диарея, тошнота, рвота, мукозит или стоматит встречались не менее чем у 30% пациентов. НЯ 3-й степени и выше отмечались у 54% пациентов: пневмония у 10%, диарея у 9%, сыпь у 8%, анемия у 5%; произошло четыре НЯ 5-й степени.

Частота объективного ответа составила: 31% при дозе daraxonrasib 120 мг или менее, 34% при дозах 160-220 мг и 37% при дозе 300 мг. Ответы были длительными, а соотношение пользы и риска — благоприятным. Медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 8,3 месяца и 16,0 месяцев с daraxonrasib по сравнению с опубликованными медианами 3,0-4,5 месяцев и 9,1-11,8 месяцев с docetaxel, хотя межисследовательские сравнения неточны. Эффективность наблюдалась по всем ключевым RAS-мутациям, хотя анализы для отдельных мутаций были ограничены малыми размерами выборок.

Учитывая данные по эффективности, безопасности, фармакокинетике и фармакодинамике, доза 200 мг была выбрана для дальнейшей оценки в исследованиях III фазы монотерапии daraxonrasib у пациентов с распространенным НМРЛ. Авторы отмечают, что более высокая доза 300 мг, выбранная для исследований III фазы при раке поджелудочной железы, отражает различия в профиле побочных эффектов между популяциями пациентов с НМРЛ и раком поджелудочной железы, что подчеркивает необходимость нозологически-специфичного дозирования daraxonrasib.

Механизмы резистентности к daraxonrasib представляют область активных исследований. Появляющиеся данные свидетельствуют, что как он-таргетные RAS-мутации, так и реактивация MAPK-пути могут способствовать приобретенной резистентности, хотя эти находки остаются предварительными и требуют дальнейшей валидации.

Авторы заключили, что результаты являются примечательными в условиях лечебного ландшафта, характеризующегося ограниченными возможностями со скромной клинической пользой и существенными побочными эффектами. Эти данные поддерживают продолжающееся рандомизированное исследование III фазы RASolve 301, сравнивающее daraxonrasib во второй линии с docetaxel у пациентов с RAS-мутированным НМРЛ.

Исследование поддержано компанией Revolution Medicines.