Базовое применение антибиотиков и ингибиторов протонной помпы (ИПП) ранее ассоциировалось со снижением эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с распространенными опухолями, возможно, через нарушение микробиома кишечника. Post-hoc анализ исследования PACIFIC продемонстрировал, что у пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии базовое применение ИПП значительно ухудшает как выживаемость без прогрессирования (ВБП), так и общую выживаемость (ОВ) при терапии дурвалумабом.
PACIFIC — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, включившее пациентов в возрасте ≥18 лет с нерезектабельным НМРЛ III стадии, статусом по ECOG 0-1 и отсутствием прогрессирования после ≥2 циклов одновременной химиолучевой терапии. Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения дурвалумаба 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели до 12 месяцев или плацебо, начиная через 1-42 дня после завершения химиолучевой терапии.
В анализ были включены 660 пациентов из 713 рандомизированных (449 получали дурвалумаб, 211 — плацебо). Среди них 203 (30,8%) женщины и 453 (68,6%) мужчины. Расовый состав: азиаты — 153 (23,1%), европеоиды — 424 (64,2%), афроамериканцы — 5 (0,7%), неизвестно — 78 (11,8%) пациентов.
Применение ИПП на исходном уровне было зафиксировано у 263 (40%) из 660 пациентов, антибиотиков — у 69 (10%). Медиана наблюдения в объединенной популяции составила 62,4 (ИКР 61,9-63,2) месяца.
Базовое применение ИПП ассоциировалось с:
- Более короткой ВБП: 9,4 месяца (95% ДИ 7,6-13,7) vs 17,2 месяца (15,4-23,2); HR 1,57 (95% ДИ 1,28-1,93); p<0,0001
- Более короткой ОВ: 33,0 месяца (95% ДИ 21,9-46,7) vs 57,9 месяца (48,7-не достигнуто); HR 1,66 (95% ДИ 1,30-2,13); p<0,0001
Базовое применение антибиотиков ассоциировалось с:
- Более короткой ВБП: 9,2 месяца (95% ДИ 4,9-18,1) vs 15,6 месяца (13,6-17,6); HR 1,50 (95% ДИ 1,08-2,10); p=0,016
- Недостоверным снижением ОВ: 37,7 месяца (95% ДИ 18,8-не достигнуто; 28 событий) vs 49,2 месяца (39,7-57,3); HR 1,33 (95% ДИ 0,90-1,97); p=0,16
В группе плацебо ни применение ИПП, ни применение антибиотиков не ассоциировалось с изменениями ВБП и ОВ.
Взаимодействие между лечением и применением ИПП было значимым для ВБП (p=0,023) и ОВ (p<0,0001), но не для антибиотиков. Это указывает на то, что негативное влияние ИПП специфично для иммунотерапии дурвалумабом.
Полученные данные согласуются с потенциальным ослаблением эффективности дурвалумаба при применении ИПП и антибиотиков у пациентов с нерезектабельным НМРЛ III стадии. Результаты подчеркивают важность тщательной оценки сопутствующей терапии при назначении иммунотерапии и необходимость дальнейших исследований механизмов взаимодействия через микробиом кишечника.