Мутации KRAS являются распространенными онкогенными драйверами в опухолях человека, при этом вариант KRASG12C представляет собой ключевую терапевтическую мишень при аденокарциноме легкого. Несмотря на одобрение FDA селективных KRASG12C-ингибиторов, их клиническая эффективность остается ограниченной, что подтверждается клиническими исследованиями, демонстрирующими умеренные показатели ответа и развитие резистентности через селекцию приобретенных геномных альтераций.

Данное исследование изучает механизмы, лежащие в основе приобретенных EML4-ALK слияний в KRASG12C-позитивных опухолях, развивающих резистентность к KRASG12C-ингибиторам, и потенциальные терапевтические стратегии для ее преодоления. Результаты выявили, что комбинированное ALK/KRASG12C ингибирование представляет собой эффективный терапевтический подход в данном контексте.

Кроме того, исследователи наблюдали, что KRASG12C/EML4-ALK опухолевые клетки, находящиеся под постоянным давлением KRASG12C-ингибиторов, проявляют чувствительность к монотерапии ALK-ингибиторами, что предполагает потенциал для рационально спланированных последовательных режимов лечения.

Механистически EML4-ALK обходит KRASG12C-ингибирование путем активации RAS дикого типа, что выявляет дополнительную терапевтическую возможность для мультиселективных RAS-ингибиторов, находящихся в стадии клинических исследований.

Приобретенные EML4-ALK слияния обеспечивают резистентность к KRAS-ингибированию в KRASG12C-позитивной аденокарциноме легкого. Через перестройку онкогенной сигнализации под давлением ингибиторов EML4-ALK создает новую онкогенную зависимость, которая может быть использована для более эффективных терапевтических стратегий.

Данные результаты открывают перспективы для разработки комбинированных и последовательных терапевтических подходов, направленных на преодоление приобретенной резистентности к KRASG12C-ингибиторам в клинической практике.