Несмотря на успехи в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), проблема резистентности остаётся нерешённой. Дополнительные мутации (помимо BCR::ABL1) могут влиять на развитие заболевания, его прогрессирование и эффективность таргетной терапии. Целью исследования стало определение спектра и частоты генетических аномалий у больных ХМЛ в хронической фазе при дебюте заболевания и выявление генетических факторов неблагоприятного прогноза эффективности терапии АТФ-конкурирующими ИТК.

В исследование включили 61 пациента с ХМЛ, диагностированным в хронической фазе:

• Группа благоприятного течения (n=37): долгосрочный стабильный оптимальный ответ на терапию иматинибом в 1-й линии. Медиана возраста 61 (23–83) год, медиана наблюдения 47 (27–78) мес.
• Группа резистентного течения (n=24): резистентность к терапии 3 и более ИТК 1–3-го поколения. Медиана возраста 53 (15–81) года, медиана наблюдения 43 (13–90) мес.

Всем пациентам проведено стандартное обследование и высокопроизводительное секвенирование ДНК с использованием кастомной панели из 123 генов.

Дополнительные мутации в общей когорте выявлены в 59% случаев в 24 генах:

• В группе с благоприятным течением — у 40% больных
• В группе с резистентным течением — у 88%

Клиническая значимость мутаций:

• Мутации негативной клинической значимости: 13% (благоприятное течение) vs 38% (резистентное течение)
• Неопределённой значимости: 3% vs 21%
• Доброкачественные: 32% vs 67%

Наиболее частые мутации:

• ASXL1: 10% в общей когорте (5% в группе благоприятного течения, 17% — резистентного)
• KMT2C: 13% в общей когорте (3% в группе благоприятного течения, 29% — резистентного)

Факторы, достоверно коррелирующие со снижением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости:

• Наличие дополнительных патогенных мутаций
• Количество патогенных мутаций >1
• Наличие патогенных мутаций гена ASXL1 или KMT2C

Все 5 пациентов, умершие от прогрессирования ХМЛ, имели резистентность к терапии 3 и более ИТК, а также дополнительные патогенные мутации. У 3 из них выявлены по 2 патогенные мутации, одна из которых во всех 3 случаях — мутация гена ASXL1.

Полученные результаты демонстрируют необходимость включения высокопроизводительного секвенирования при диагностике ХМЛ в оценку риска течения заболевания. Это позволит прогнозировать эффективность таргетной терапии и персонализировать выбор ИТК. Для определения безусловных прогностических маркеров необходимы дальнейшие исследования на больших когортах пациентов.