Крупнейшее в мире рандомизированное исследование III фазы MATRix/IELSG43 установило новый стандарт консолидирующего лечения первичной лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС). Исследование продемонстрировало значительное превосходство высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток (ТГСК) над немиелоаблативным режимом R-DeVIC.

В открытом рандомизированном исследовании III фазы приняли участие 56 университетских и академических центров с трансплантационными программами в пяти европейских странах. С июля 2014 по август 2019 года было включено 368 пациентов с нелеченой ПЛЦНС в возрасте до 70 лет.

После индукционной терапии режимом MATRix (rituximab, высокодозный цитарабин, тиотепа и высокодозный метотрексат) 230 пациентов с частичным ответом или лучше были рандомизированы в соотношении 1:1:

• Группа R-DeVIC (n=115): два цикла rituximab + дексаметазон + этопозид + ифосфамид + карбоплатин
• Группа высокодозной ХТ + ТГСК (n=114): кармустин + тиотепа с последующей трансплантацией

При медиане наблюдения 45,3 месяца получены впечатляющие результаты:

• 3-летняя выживаемость без прогрессирования: 78% (95% ДИ 69-85) в группе ТГСК против 51% (95% ДИ 41-60) в группе R-DeVIC
• Отношение рисков для ВБП: 0,43 (95% ДИ 0,27-0,68; p = 0,0003)
• Общая выживаемость также была значительно выше в группе ТГСК

Исследование выявило ожидаемые различия в токсичности:

• Среднее количество нежелательных явлений: 9,3 в группе R-DeVIC против 14,6 в группе ТГСК
• Летальные исходы после консолидации: 2 пациента в группе R-DeVIC (острый миелоидный лейкоз) и 5 пациентов в группе ТГСК (4 — инфекции, 1 — ТЭЛА)

Профессор Gerald Illerhaus из Клиникума Штутгарта отметил: «Несмотря на более высокую раннюю токсичность в группе высокодозной химиотерапии с ТГСК, нерецидивная смертность была относительно низкой».

Исследование выявило серьезные проблемы с переносимостью индукционного режима MATRix:

• Треть пациентов досрочно прекратила лечение до рандомизации
• Основные причины: прогрессирование заболевания и токсичность лечения
• Результаты соответствуют данным исследований MARTA и IELSG32

Исследователи активно работают над оптимизацией подходов:

Новые индукционные стратегии

• Исследования OptiMATe и PRIMA-CNS изучают предварительную фазу с rituximab и метотрексатом
• Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ibrutinib, tirabrutinib) показывают обнадеживающие результаты
• Иммуномодулирующие препараты (lenalidomide, pomalidomide) исследуются в комбинации

Альтернативные подходы к консолидации

• CAR-T клеточная терапия рассматривается как перспективный метод
• Снижение интенсивности лечения у пациентов с глубокими ремиссиями
• Мониторинг минимальной остаточной болезни через циркулирующую опухолевую ДНК

В сопроводительном комментарии эксперты Memorial Sloan Kettering Cancer Center подчеркнули: «Эти данные поддерживают высокодозную химиотерапию с ТГСК как предпочтительный режим консолидации после индукции MATRix у пациентов, подходящих для трансплантации».

Ограничения и предостережения

• Медианный возраст пациентов в исследовании младше типичной популяции с ПЛЦНС
• Необходима осторожность при экстраполяции результатов на всех пациентов
• Требуется оптимизация индукционных режимов

Исследование MATRix/IELSG43 впервые предоставило данные III фазы, четко устанавливающие превосходство высокодозной химиотерапии с ТГСК над немиелоаблативной консолидацией при ПЛЦНС. Для пациентов, подходящих для трансплантации и отвечающих на стандартную индукцию на основе метотрексата, ТГСК становится новым стандартом консолидирующего лечения.

Исследование финансировалось Федеральным министерством исследований, технологий и космоса Германии, Швейцарским фондом исследований рака и компанией Riemser Pharma.