Международное многоцентровое ретроспективное когортное исследование BRCA BCY Collaboration включило 3294 пациентки (из 5660 первоначально отобранных) с инвазивным раком молочной железы, диагностированным в возрасте ≤40 лет и носительством патогенных/вероятно патогенных вариантов (PV/LPV) в генах BRCA1 (n=2080) или BRCA2 (n=1214). Исследование показало, что конкретный тип и локализация мутации могут влиять на выживаемость, хотя не оказывают значимого воздействия на клинико-патологические характеристики опухоли.

Protein truncating variants (PTV) в гене BRCA1 были ассоциированы с худшей общей выживаемостью (OS) по сравнению с неукорачивающими вариантами: HR 2.00 (95% CI 1.17–3.41). Для BRCA2 наблюдалась аналогичная, но статистически незначимая тенденция.

Напротив, миссенс-варианты показали связь с лучшей OS как для носителей мутаций BRCA1 (HR 0.48, 95% CI 0.28–0.84), так и BRCA2 (HR 0.17, 95% CI 0.03–0.96).

Для BRCA1 патогенные варианты вне экзонов 2, 10 и 19 ассоциировались с улучшенной OS. При BRCA2 варианты в экзонах 15–26 и других регионах были связаны с худшей безрецидивной выживаемостью (DFS) по сравнению с локализацией в экзоне 10, но без значимых различий в OS.

По мнению д-ра Matteo Lambertini (Медицинская онкология, IRCCS Policlinico San Martino, Генуя, Италия), предсказанные функциональные последствия мутации имеют большее биологическое значение, чем сам тип варианта per se. Большинство известных PV/LPV в BRCA1/2 — это малые инсерции/делеции (indels), приводящие к frameshift-вариантам с преждевременными стоп-кодонами, распадом мРНК или синтезом нефункциональных укороченных белков. Миссенс-варианты, заменяющие одну аминокислоту, могут сохранять частичную функциональность белка, что объясняет лучший прогноз.

Идентификация ассоциаций между типом генетического варианта и характеристиками рака молочной железы может способствовать оптимизации профилактических стратегий (усиление наблюдения, риск-редуцирующие операции) и уточнению терапевтических подходов (эскалация/деэскалация лечения). Ранее было показано, что определённые варианты BRCA1/2 влияют на ответ на платиновую химиотерапию и PARP-ингибиторы при раке яичников, однако для рака молочной железы таких данных не существовало.

Авторы заключили, что в этой глобальной когорте (109 центров по всему миру, пациентки, диагностированные в 2020 году) специфический тип и локализация BRCA PV/LPV не влияли на клинико-патологические особенности опухоли, но могут играть прогностическую роль при раке молочной железы с ранним началом. Более глубокое понимание мутация-специфических особенностей поддержит разработку персонализированных клинических стратегий на основе индивидуального профиля BRCA1/2 PV/LPV.

Исследование получило частичную поддержку от Итальянской ассоциации по изучению рака (AIRC) и ESMO (трансляционная стипендия д-ра Lambertini). Этическое одобрение получено от Institut Jules Bordet (Брюссель) как центрального комитета и локальных этических комитетов участвующих центров.