Иммунные ингибиторы контрольных точек (ICB) улучшают исходы при метастатической меланоме, однако резистентность ограничивает их эффективность. Данное исследование I/II фазы (NCT02706353) оценивало комбинацию внутриопухолевого сотигалимаба (анти-CD40 агонист) с пембролизумабом у 32 пациентов с метастатической меланомой, ранее не получавших терапию ICB.
Первичными конечными точками были безопасность и общая частота объективного ответа (ORR). Сотигалимаб хорошо переносился пациентами. В рекомендованной дозе для II фазы:
- ORR составила 50%
- Частота контроля заболевания — 92%
- ORR в инъецированных опухолях — 67%
- ORR в неинъецированных опухолях — 50%
Мультиомный анализ опухолей и крови показал, что сотигалимаб эффективно активировал CD40-сигнальный путь, усиливая инфильтрацию и активацию миелоидных клеток, включая CD11c+DC-LAMP+ дендритные клетки и макрофаги.
Комбинированная терапия активировала:
- Врожденный и адаптивный иммунитет в инъецированных опухолях
- Цитотоксические ответы в неинъецированных опухолях
Секвенирование T-клеточных рецепторов выявило увеличение клональности T-клеток с экспансией новых клонов, распределенных между различными опухолями.
Клинические ответы коррелировали с иммунологическими изменениями, но не с исходными характеристиками, ассоциированными с ответом на анти-PD-1 монотерапию. Это указывает на уникальный механизм действия комбинации.
Исследование предоставляет убедительные данные о том, что внутриопухолевый сотигалимаб в комбинации с пембролизумабом безопасен, активирует антигенпрезентирующие клетки и вызывает широкие врожденные и адаптивные иммунные ответы как в инъецированных, так и в неинъецированных опухолях, поддерживая проведение дальнейших рандомизированных исследований II фазы для оценки потенциала сотигалимаба усиливать анти-PD-1 терапию через механизм "in situ" иммунизации.