В международном открытом рандомизированном исследовании III фазы CROWN, сравнивающем lorlatinib с crizotinib у пациентов с ранее нелеченным распространенным ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), результаты post hoc анализа через 7 лет продолжают показывать беспрецедентные исходы при применении lorlatinib с медианой выживаемости без прогрессирования (ВБП), которая до сих пор не достигнута.
При медиане наблюдения 83,0 и 77,2 месяца медиана ВБП составила НД (не достигнута) для lorlatinib (95% ДИ 68,5-НД) и 9,1 месяца (95% ДИ 7,4-10,9) для crizotinib (HR 0,19; 95% ДИ 0,13-0,26). 7-летняя ВБП составила 55% и 3% соответственно.
Пациенты без событий ВБП на lorlatinib в конце 24 месяцев имели 79% вероятность выживания без прогрессирования на 7-м году. Это превосходство было последовательным во всех предварительно определенных подгруппах, включая пациентов с метастазами в мозг и без них на исходном уровне.
С более длительным наблюдением lorlatinib продолжал демонстрировать замечательную и стойкую внутричерепную активность. После первых 30 месяцев терапии lorlatinib не произошло новых событий внутричерепного прогрессирования, что привело к устойчивому плато во времени до внутричерепного прогрессирования.
Медиана времени до внутричерепного прогрессирования составила НД (95% ДИ НД-НД) для lorlatinib и 16,4 месяца (95% ДИ 12,7-21,9) для crizotinib (HR 0,06, 95% ДИ 0,03-0,12).
При наблюдении до 7 лет lorlatinib является единственным ALK-ингибитором, демонстрирующим такую долгосрочную внутричерепную эффективность в первой линии. Возникающие доклинические и клинические данные предполагают, что ингибирование дикого типа TrkB (NTRK2) может ограничить раннее метастатическое поражение мозга.
Профиль безопасности оставался согласующимся с 5-летними результатами. При применении lorlatinib связанные с лечением нежелательные явления не приводили к прекращению терапии после первых 26 месяцев.
Нежелательные явления 3-4 степени при применении lorlatinib были в основном связаны с повышением уровня липидов. Несмотря на более высокую частоту гиперлипидемии при применении lorlatinib, частота сердечно-сосудистых нежелательных явлений была ниже, чем при применении crizotinib.
ЦНС-нежелательные явления не увеличивались по частоте или тяжести при более длительном наблюдении, и большинство случаев контролировались простой модификацией дозы. Любая степень гиперхолестеринемии (73%), гипертриглицеридемии (71%) и увеличения веса (45%) была частой у пациентов на lorlatinib.
Больше генетических альтераций было обнаружено в образцах циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) у пациентов с ранним прогрессированием, чем у пациентов с долгосрочным ответом на lorlatinib. Образцы цоДНК в конце лечения показали, что lorlatinib способен подавлять появление новых ALK мутаций.
Вместо этого наблюдалось появление нескольких мутаций в генах, включая FLT1/VEGFR1 и HDAC6, ранее не описанных, которые могут быть связаны с механизмами резистентности у некоторых пациентов с прогрессированием заболевания на lorlatinib.
Исследование CROWN представляет собой монументальное достижение, трансформирующее неизбежно фатальное заболевание в хроническое, хорошо управляемое заболевание для большой части пациентов с ALK-позитивным НМРЛ.
Будущие направления должны сосредоточиться на выявлении механизмов резистентности к lorlatinib первой линии и разработке рациональных комбинированных стратегий для преодоления или предотвращения резистентности, использовании цоДНК для выявления пациентов с наивысшим и наименьшим риском рецидива.