Исследователи разработали и оценили новый PSMA-таргетный альфа-излучающий радиолиганд [At]PSAt-3-Ga, содержащий астат-211. В доклинической модели ксенографта рака предстательной железы человека препарат продемонстрировал значительное подавление роста опухоли и повышение выживаемости животных.
Новый радиолиганд имеет структурное сходство с клинически применяемыми PSMA-лигандами, такими как PSMA-617, однако модифицирован для оптимального связывания с астатом-211 (At-211) — перспективным альфа-эмиттером с периодом полураспада 7,2 часа.
Исследователи синтезировали серию соединений-предшественников и оценили их биологические свойства. Ключевые этапы включали:
- Синтез и характеризацию трех изомерных вариантов радиолиганда (PSAt-1-Ga, PSAt-2-Ga, PSAt-3-Ga)
- Оценку стабильности меченых соединений в сыворотке и буфере
- Анализ связывания с PSMA на клеточных линиях LNCaP (PSMA-положительных) и PC3 (PSMA-отрицательных)
- Исследования биораспределения на мышах с ксенографтами LNCaP
- Терапевтические исследования эффективности [At]PSAt-3-Ga на мышах с имплантированными опухолями
Для терапии использовали внутривенное введение [At]PSAt-3-Ga с активностью 1 МБк на мышь, оценивая рост опухоли и выживаемость в сравнении с контрольной группой.
Альфа-излучающие радиофармпрепараты представляют собой перспективное направление в радиолигандной терапии благодаря высокой линейной передаче энергии (ЛПЭ) и короткому пробегу альфа-частиц в тканях. В сравнении с бета-эмиттерами типа Lu-177, применяющимися в Lu-177-PSMA-617 (PLUVICTO), альфа-излучатели потенциально обеспечивают более высокую цитотоксичность при меньшем повреждении окружающих здоровых тканей.
Astatus-211 имеет ряд преимуществ перед другими альфа-эмиттерами:
- Оптимальный период полураспада (7,2 часа) для клинического применения
- Отсутствие долгоживущих дочерних радионуклидов
- Возможность производства на циклотроне
- Подходящая энергия альфа-частиц (5,9 МэВ и 7,5 МэВ)
Разработка [At]PSAt-3-Ga потенциально расширяет арсенал терапевтических радиолигандов для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ).
Доклиническая оценка [At]PSAt-3-Ga продемонстрировала его высокую эффективность в подавлении роста PSMA-положительных опухолей и увеличении выживаемости лабораторных животных. Оптимизированная структура лиганда обеспечила необходимую стабильность соединения при сохранении высокой аффинности к PSMA.
Полученные результаты обосновывают целесообразность дальнейших исследований [At]PSAt-3-Ga как потенциального терапевтического агента для лечения пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Особенно перспективным представляется его применение у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии другими радиолигандами или для преодоления радиорезистентности опухолей к бета-эмиттерам.
Для клинического внедрения потребуются дополнительные исследования токсичности, оптимизация протоколов производства и проведение ранних фаз клинических испытаний.