Исследование демонстрирует новую стратегию преодоления резистентности к осимертинибу в немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) через подавление нуклеопорина 62 (NUP62). Механизм действия связан с убиквитинированием сурвивина и активацией каспаз-зависимого апоптоза.
Осимертиниб, ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста третьего поколения, является стандартной терапией первой линии для пациентов с НМРЛ, несущих активирующие мутации EGFR. Однако развитие приобретенной резистентности у большинства пациентов ограничивает долгосрочную эффективность и обеспечивает лишь скромные улучшения общей выживаемости.
Исследователи использовали родительские и резистентные к осимертинибу клеточные линии НМРЛ. Экспрессия мРНК NUP62 была значительно повышена в тканях рака легкого и коррелировала с плохой выживаемостью пациентов и увеличенным риском рецидива.
Нокдаун NUP62 с использованием малых интерферирующих РНК (siRNA) сенсибилизировал резистентные к осимертинибу клетки НМРЛ, приводя к:
- Снижению жизнеспособности клеток
- Нарушению клоногенного потенциала
- Индукции апоптоза через активацию каспаз
Ключевым механизмом является воздействие на сурвивин - член семейства белков-ингибиторов апоптоза. Нокдаун NUP62 значительно снижал уровень сурвивина через убиквитин-протеасомную систему, что подтверждалось:
- Усиленным убиквитинированием
- Сокращением периода полужизни белка
Гиперэкспрессия сурвивина ослабляла клеточную смерть, индуцированную комбинацией siRNA NUP62 и осимертиниба, через ингибирование активности каспазы-3 в резистентных клеточных линиях НМРЛ.
В экспериментах in vivo подавление NUP62 значительно усиливало противоопухолевую активность осимертиниба и подавляло рост опухоли в ксенографтной модели на мышах.
Полученные данные указывают на то, что подавление NUP62 может представлять эффективную стратегию для преодоления резистентности к осимертинибу и повышения терапевтической эффективности у пациентов с НМРЛ, что открывает новые возможности для комбинированной терапии.