Исследование выявило механизм внутренней резистентности к трастузумаб дерукстекану (T-DXd) при метастатическом раке молочной железы через активацию сигнального пути S100-RAGE. В институциональной когорте из 109 метастатических очагов, получавших лечение T-DXd, уровень экспрессии HER2, статус эстрогенового (ER) и прогестеронового рецепторов (PR), индекс Ki-67 и локализация метастазов не были достоверно связаны с ответом на терапию.
Пространственное транскриптомное и протеомное профилирование проводилось с использованием технологии NanoString GeoMx Digital Spatial Profiling на образцах метастазов в кости, головной мозг и мягкие ткани, полученных до лечения от пациентов с клинической пользой (ответ) по сравнению с ранним прогрессированием (резистентность) на фоне T-DXd.
Анализировались опухолевые (pan-cytokeratin+) и иммунные (CD45+) компартменты для связи архитектуры опухоли и региональных сигнальных состояний с терапевтическим ответом. Кандидатные пути резистентности функционально оценивались в HER2-положительных клеточных линиях рака молочной железы и в моделях метастазирования in vivo при лечении T-DXd отдельно или в комбинации с ингибитором RAGE TTP488.
Пространственная протеогеномика выявила рекуррентную гиперэкспрессию алармина семейства S100 в резистентных опухолевых регионах, ассоциированную с активацией RAGE-центрированной программы выживания, характеризующейся фосфорилированием ERK, AKT и STAT3.
Фармакологическое ингибирование RAGE усиливало T-DXd-индуцированный апоптоз, восстанавливало чувствительность к препарату in vitro и значительно снижало метастатическую нагрузку в моделях метастазов в легкие и головной мозг.
Пространственная протеогеномика идентифицирует консервативное S100-RAGE-опосредованное состояние выживания, связанное с иммуноисключенной архитектурой опухоли, как механизм внутренней резистентности к T-DXd в различных метастатических нишах. Таргетирование данного пути пероральным антагонистом RAGE восстанавливает чувствительность к T-DXd и предлагает немедленно применимую стратегию для преодоления резистентности при метастатическом раке молочной железы.