Исследователи изучили биологическую роль белка TET1 (ten-eleven translocation 1) при раке шейки матки и его связь с сигнальным путем PTEN–PI3K/AKT/mTOR. Анализ проводился на публичных транскриптомных данных с фокусом на плоскоклеточном раке шейки матки (SCC), а также включал оценку иммунореактивности TET1 в пяти парных образцах аденокарциномы шейки матки и прилежащих неопухолевых тканях.

Функциональную роль TET1 моделировали на клетках HeLa путем shRNA-опосредованного нокдауна, с использованием ингибитора семейства TET Bobcat339 в качестве дополнительного инструмента. Оценивались метаболическая активность клеток, клоногенность, распределение по фазам клеточного цикла, апоптоз, миграция и инвазия с помощью CCK-8, колониеобразующего анализа, проточной цитометрии, wound-healing и Transwell-тестов. Экспрессию и фосфорилирование белков анализировали методом вестерн-блоттинга.

SCC-специфичный анализ bulk-данных последовательно демонстрировал более низкую экспрессию TET1 в плоскоклеточном раке шейки матки по сравнению с нормальными тканями. В когорте TCGA-CESC (плоскоклеточный рак) экспрессия TET1 не показала значимой ассоциации с экспрессией PTEN или транскрипционным индексом пути PI3K–AKT–mTOR после коррекции на множественное тестирование, тогда как обратная связь с показателем апоптоза оставалась статистически значимой.

Pseudobulk-анализ на уровне отдельных пациентов (12 случаев SCC) также не выявил ассоциаций с сигнальными путями, сохраняющихся после FDR-коррекции.

В пяти парных образцах аденокарциномы шейки матки ядерные H-scores TET1 были ниже во всех опухолевых образцах по сравнению с прилежащими тканями, хотя различие не достигло статистической значимости (exact P = 0,0625).

В клетках HeLa деплеция TET1 привела к:

• Повышению метаболической активности и клоногенности
• Изменению распределения по фазам клеточного цикла
• Снижению апоптоза
• Усилению миграции и инвазии

Эти изменения сопровождались снижением экспрессии PTEN и повышением фосфорилирования PI3K, AKT и mTOR, что указывает на активацию данного онкогенного сигнального пути при утрате TET1.

Снижение экспрессии TET1 наблюдалось в SCC-специфичных публичных когортах, а деплеция TET1 способствовала формированию злокачественного фенотипа в клетках HeLa. Сопутствующие изменения экспрессии PTEN и фосфорилирования компонентов пути PI3K/AKT/mTOR выявляют кандидатную сигнальную ассоциацию, требующую валидации через rescue-эксперименты и локус-специфичные эпигенетические исследования.

Полученные данные позволяют рассматривать TET1 как потенциальный супрессор опухолевого роста при раке шейки матки и предлагают механистическое обоснование для дальнейшего изучения эпигенетической регуляции пути PI3K/AKT/mTOR в этой нозологии.