Приобретение резистентности к ингибиторам KRAS делает клетки протоковой аденокарциномы поджелудочной железы гиперчувствительными к ферроптозу за счёт липидной перестройки под контролем NR2F2.

Три исследования в Cancer Discovery устанавливают KRASG13C как прямую мишень в НМРЛ, выявляют зависимость от RAS дикого типа при мутациях кодона 13 и описывают механизм резистентности к ингибиторам KRASG12C через онкогенные киназные слияния.

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы переходит от статуса «кладбища препаратов» к эре RAS-таргетной терапии. FDA одобрило **дараксонразиб** (Rasonque) для метастатического PDAC — первый прямой ингибитор RAS в клинической практике. Обзор фокусируется на терапиях, достигших фазы III.

Исследование демонстрирует, что резистентность к ингибиторам KRAS/RAS при раке поджелудочной железы и немелкоклеточном раке легкого связана с поддержанием активности клеточного цикла независимо от RAS-сигналинга. Комбинированное таргетирование CDK4/6 или CDK2 вместе с ингибиторами KRAS восстанавливает чувствительность резистентных опухолей и обеспечивает длительный контроль заболевания в доклинических моделях.

Обзор эволюции KRAS как лекарственной мишени при КРР — от идентификации онкогена в 1982 году до современных структурных открытий 2019 года. Мутации KRAS выявляются в 45–50% случаев КРР и исключают эффективность EGFR-терапии. Препараты второго поколения (G12D-ингибиторы, Пан-KRAS ингибиторы, пептидные ингибиторы) открывают перспективу замены паллиативных схем на индивидуальную таргетную терапию.

Ингибирование KRAS в предзлокачественной фазе приводит к регрессии PanIN-неоплазии и трёхкратному увеличению общей выживаемости в доклинических моделях, открывая путь к интерцепции протоковой аденокарциномы поджелудочной железы до её прогрессии в инвазивный рак.

Комбинация ингибиторов KRAS с вычислительно разработанным миметиком IL-21 (21h10) индуцирует долгосрочные ремиссии при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы через CD4 Т-клетки, продуцирующие IFNγ, и фагоцитирующие макрофаги — механизм, не зависящий от CD8 Т-клеток или экспрессии MHC класса I на опухолевых клетках.

Обзор данных по ингибиторам KRAS G12C нового поколения (divarasib, olomorasib, calderasib, opnurasib) в монотерапии и комбинациях при НМРЛ: углубление ответов, увеличение продолжительности контроля и улучшение профиля токсичности по сравнению с sotorasib и adagrasib.