Открытое многоцентровое исследование I/II фазы SOHO-01 показало, что севабертиниб обладает противоопухолевой активностью у пациентов с HER2-мутантным немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), как не получавших ранее лечения, так и прошедших предшествующую терапию, включая HER2-направленные антитело-лекарственные конъюгаты (ADC). Частота ответа оказалась сопоставимой в подгруппах независимо от предшествующего лечения и наличия метастазов в головной мозг на момент включения.

Диарея была частым нежелательным явлением, однако интерстициальное заболевание лёгких как связанное с севабертинибом осложнение в данном исследовании не зарегистрировано, сообщили доктор Xiuning Le из онкологического центра M.D. Anderson (Хьюстон, США) и коллеги на конгрессе ESMO 2025 в Берлине с одновременной публикацией в The New England Journal of Medicine.

Активирующие онкогенные мутации в HER2 наблюдаются примерно у 2–4% пациентов с НМРЛ. HER2-направленный ADC трастузумаб дерукстекан получил ускоренное одобрение FDA для предлеченных пациентов с HER2-мутантным НМРЛ; однако адъюдицированное интерстициальное заболевание лёгких остаётся значимым побочным эффектом.

Пан-HER ингибиторы тирозинкиназ (TKI) показывают ограниченную клиническую эффективность в этой популяции. Новый необратимый HER2-TKI зонгертиниб, щадящий wild-type EGFR, продемонстрировал многообещающие результаты у 75 пациентов без предшествующей HER2-таргетной терапии: ответ — 71%, медиана ПФС — 12,4 месяца. Зонгертиниб получил ускоренное одобрение FDA для предлеченных пациентов.

Севабертиниб (BAY 2927088, Bayer) — пероральный обратимый TKI, мощно подавляющий опухоли с мутациями EGFR и HER2, включая инсерции в экзоне 20 (ex20ins), при этом щадящий wild-type EGFR. Исследование SOHO-01 фазы I/II оценивает севабертиниб у пациентов с распространённым EGFR- или HER2-мутантным НМРЛ в фазах эскалации и экспансии доз.

Исследователи оценивали севабертиниб в дозе 20 мг дважды в сутки. Три когорты определены по предшествующей терапии:

• Когорта D — предлеченные пациенты без предшествующей HER2-таргетной терапии
• Когорта E — пациенты, получавшие ранее HER2-направленные ADC
• Когорта F — ранее не леченные пациенты

Первичная конечная точка — объективный ответ по оценке слепого независимого централизованного обзора. Вторичные — длительность ответа (DoR) и выживаемость без прогрессирования (ПФС).

По состоянию на дату среза данных (27 июня 2025) 209 пациентов получили севабертиниб. Медиана наблюдения составила 13,8 месяца в когорте D, 11,7 месяца в когорте E и 9,9 месяца в когорте F.

Когорта D (n=81, предлеченные без HER2-терапии):

• Объективный ответ: 64% (95% CI 53–75)
• Медиана DoR: 9,2 месяца (95% CI 6,3–13,5)
• Медиана ПФС: 8,3 месяца (95% CI 6,9–12,3)

Когорта E (n=55, после ADC):

• Объективный ответ: 38% (95% CI 25–52)
• Медиана DoR: 8,5 месяца
• Медиана ПФС: 5,5 месяца

Когорта F (n=73, ранее не леченные):

• Объективный ответ: 71% (95% CI 59–81)
• Медиана DoR: 11,0 месяцев
• Данные по ПФС незрелые

Мутация в тирозинкиназном домене (TKD) HER2 присутствовала у 90% пациентов когорты D, у 95% когорты E и у 97% когорты F. Вариант Y772_A775dupYVMA (также обозначаемый как A775_G776insYVMA) наблюдался у 60%, 73% и 79% соответственно.

Детальный биомаркерный анализ проведён в когорте D как наибольшей с наиболее зрелыми данными.

Среди 73 пациентов с HER2 TKD-мутациями частота объективного ответа оказалась выше, чем среди 7 пациентов с non-TKD мутациями: 70% (95% CI 58–80) против 14% (95% CI <1–58), медиана ПФС — 9,6 месяца (95% CI 6,9–12,3) против 6,9 месяца (95% CI 2,5–не оценивается).

Среди 70 пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ и HER2 TKD-мутациями: ответ — 71% (95% CI 59–82), медиана DoR — 9,2 месяца (95% CI 6,3–13,5), медиана ПФС — 9,6 месяца (95% CI 6,9–14,7).

Среди 49 пациентов с Y772_A775dupYVMA (наиболее частая HER2 ex20ins при НМРЛ) частота ответа оказалась выше, чем при других HER2 TKD-альтерациях: 78% (95% CI 63–88) против 57% (95% CI 35–77), медиана ПФС — 12,2 месяца (95% CI 6,9–16,4) против 7,0 месяца (95% CI 4,0–не оценивается).

У 73 пациентов (90%) когорты D проведён анализ исходной циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA). У 61 (84%) обнаружены детектируемые HER2-альтерации. Более высокая частота вариантного аллеля ассоциирована с увеличением вовлечения метастатических органов.

TP53-мутации — наиболее частые коальтерации, выявленные у 17 из 61 пациента (28%) с детектируемой HER2 ctDNA. Другие коальтерации редки: варианты PIK3CA-пути — у 2 пациентов (3%), MAPK-пути — у 1 (2%). Присутствие TP53 коальтераций ассоциировано с более короткой ПФС по сравнению с их отсутствием: 5,3 месяца (95% CI 2,7–8,1) против 12,3 месяца (95% CI 6,7–18,4).

Анализ динамики ctDNA выделил три подгруппы с различными исходами: пациенты, у которых ctDNA никогда не детектировалась, и те, у кого произошёл клиренс ctDNA, имели пролонгированную ПФС по сравнению с пациентами с персистирующей детекцией ctDNA.

Нежелательные явления степени 3 и выше, связанные с препаратом, возникли у 31% пациентов. Наиболее частое НЯ — диарея у 84–91%, степени ≥3 у 5–23%. Лечение прекращено у 3% пациентов по причине связанных с препаратом НЯ. Интерстициальное заболевание лёгких как связанное с севабертинибом не зарегистрировано.

Севабертиниб продемонстрировал обнадёживающую активность у пациентов с HER2-мутантным НМРЛ, включая предлеченных и получавших ADC, с приемлемым профилем токсичности и отсутствием интерстициального поражения лёгких.

Необходимы дальнейшие исследования для оценки севабертиниба у пациентов с non-TKD HER2-мутациями или метастазами в мозг, динамики ctDNA в поздние сроки и потенциальных механизмов резистентности. Данные когорты G (активные, клинически стабильные метастазы в мозг) помогут прояснить активность севабертиниба в ЦНС.

Исследование финансировано Bayer.