Раковая кахексия представляет собой разрушительный синдром истощения без одобренных методов терапии. В данном исследовании идентифицирован опухоль-производный гликопротеин ADAMTSL4 как циркулирующий фактор, ассоциированный с потерей массы тела в доклинических моделях кахексии и у пациентов с колоректальным раком и раком легкого.
У мышей сверхэкспрессия Adamtsl4 превращала опухоли, не вызывающие кахексию, в кахексия-индуцирующие опухоли, в то время как его делеция в кахексия-индуцирующих опухолях сохраняла жировую и мышечную ткани, ослабляла сигнатуры мышечной атрофии и снижала тяжесть кахексии.
ADAMTSL4 взаимодействует с латентность-ассоциированным пептидом (LAP) TGFβ1, способствуя локальной активации TGFβ1 на мембранах мышечных клеток. Генетическая блокада proTGFβ1 или фармакологическое ингибирование TGFβ-сигнализации снижали ADAMTSL4-зависимое истощение в адипоцитах и мышечных клетках.
Подавление опухоль-производного ADAMTSL4 ослабляло фиброз скелетных мышц у мышей. Ассоциация между повышенными уровнями циркулирующего ADAMTSL4 и TGFβ-опосредованными сигнатурами мышечной атрофии и фиброза у пациентов с кахектическим раком идентифицирует ADAMTSL4 как вышестоящий регулятор TGFβ1 и потенциальную терапевтическую мишень при раковой кахексии.
Раковая кахексия лишена эффективных методов терапии и остается основной причиной связанной с раком заболеваемости и смертности. Таргетирование ADAMTSL4 может обеспечить селективную терапевтическую стратегию без системной блокады TGFβ-пути, что открывает новые возможности для лечения этого разрушительного синдрома.