BRCA1 координирует ось геном–митохондрии–иммунитет, регулируя гомологичную рекомбинацию, качество митохондрий и врожденный иммунный ответ. Утрата BRCA1 создает уязвимости, выходящие за рамки дефекта репарации ДНК, и открывает возможности для комбинированных стратегий, включающих ингибиторы PARP, митохондриально-таргетные агенты и иммунотерапию.

Ингибиторы PARP показали эффективность при опухолях с дефектами гомологичной рекомбинации. Обзор биологической основы, доклинических и ранних клинических данных по применению ингибиторов PARP при меланоме, включая комбинации с иммунотерапией и проблемы отбора пациентов по биомаркерам.

Сетевое моделирование TargetScore выявило адаптивную активацию путей роста и репарации ДНК при резистентности к ингибиторам анти-апоптотических медиаторов. Комбинация ингибиторов PARP1/2 и SHP2 продемонстрировала почти полную эрадикацию опухоли и значимую выживаемость в мышиных моделях рака молочной железы.

У 29,1% пациенток с ТНРМЖ выявлены герминальные патогенные варианты (gPV) в генах системы гомологичной рекомбинации (HRR), из них 14,7% — в BRCA1. Носительство gPV в BRCA1 и других генах HRR ассоциировано с улучшенной 3-летней выживаемостью без прогрессирования, тогда как преобладание африканского происхождения — с худшим прогнозом.

ASCO представило обновлённое живое руководство по применению ингибиторов PARP при эпителиальном раке яичников. Рекомендации основаны на систематическом обзоре 79 публикаций и подчёркивают приоритет maintenance-терапии в первой линии при BRCA-мутациях или HRD-позитивной болезни.

Анализ глобальной федеративной сети здравоохранения показал, что у пациентов с раком предстательной железы, получавших олапариб, риск нейтропении был значимо ниже по сравнению с другими ингибиторами PARP (5,24% vs 9,78%, RD: -4,54%, 95% CI: -8,61% to -0,46%, p=0,03). Различий по другим гематологическим осложнениям, включая МДС и ОМЛ, не выявлено.

Ретроспективный анализ глобальной федеративной сети показал, что у пациенток с раком яичников, получавших олапариб, в течение 5 лет наблюдался значимо более низкий риск венозных тромбоэмболий, нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с нирапарибом, без различий в общей смертности и частоте МДС/ОМЛ.

Исследование VIOLETTE фазы II оценило комбинацию ингибитора ATR ceralasertib с olaparib при ТНРМЖ во второй/третьей линии. В страте без мутаций гомологичной рекомбинации комбинация значимо улучшила частоту объективного ответа (15,4% vs 3,9%), но не выживаемость без прогрессирования.

Ландшафт лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы кардинально меняется — от последовательной монотерапии к персонализированному подходу с комбинированными режимами и биомаркер-направленным выбором терапии. Реальные данные показывают недостаточное тестирование HRR (59.2% пациентов), что ограничивает доступ к таргетным препаратам.

Исследование выявило, что кислая микросреда опухоли индуцирует резистентность к ингибиторам PARP через p300-зависимый механизм ацетилирования PARP1. Фармакологическое ингибирование p300 синергично с ингибиторами PARP подавляет рост опухоли в доклинических моделях рака яичников.