Новый высокопотентный ингибитор MAT2A (PH050) в комбинации с пан-RAS(ON) ингибитором PH033 продемонстрировал усиленную противоопухолевую активность при MTAP-дефицитном раке поджелудочной железы. Тройная комбинация MAT2A+pan-RAS(ON)+PRMT5 ингибиторов показала наилучшее подавление роста опухоли без значимой токсичности в доклинических моделях.

Ретроспективное исследование применения протонной терапии у 26 пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы в различных клинических сценариях показало многообещающие результаты при олигометастатической болезни (медиана ОВ 44,5 мес) и локорегиональных рецидивах (медиана ОВ 17,6 мес). Протонная терапия использовалась как самостоятельно, так и в комбинации с капецитабином.

Исследование выявило механизмы формирования противоположных фенотипов опухоль-ассоциированных нейтрофилов при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы: TGFβ-индуцированные Siglec-F/8+ иммуносупрессивные и интерферон-зависимые MHC-II+ антиген-презентирующие популяции. Баланс между этими состояниями коррелирует с ответом на неоадъювантную химиотерапию, а фармакологическое подавление супрессивной программы улучшает химиочувствительность.

Разработан алгоритм SpatialGland для идентификации панкреатических протоков в ткани PDAC с помощью платформы Xenium. Метод позволяет различать злокачественные и здоровые протоковые клетки и анализировать их взаимодействие с иммунным микроокружением на уровне отдельных желез, выявляя различные паттерны экспрессии генов в зависимости от преобладающих типов иммунных клеток в радиусе 50 мкм.

Доклинические модели выявили два механизма резистентности к RAS-таргетной терапии при PDAC: RAS-зависимый путь с реактивацией MAPK через дикий тип RAS и быстрый RAS-независимый путь через ось FYN/SFK–YAP, развивающийся за 7 дней. Комбинированное ингибирование FYN/SFK и RAS(ON) предотвращает разобщение сигналинга MAPK и пролиферации.

Исследователи применили геномное редактирование для модификации молекул адгезии CAR T-клеток с целью преодоления десмопластической стромы при раке поджелудочной железы. Многомерная визуализация методом многофотонной микроскопии выявила биполярную зависимость миграции T-клеток от плотности лигандов и позволила идентифицировать мишени для улучшения инфильтрации опухоли в ортотопических моделях.

Морфин и эндогенные опиоиды активируют mu-опиоидный рецептор (OPRM1) на раково-ассоциированных фибробластах, усиливая десмоплазию и агрессивность протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Периферический антагонист OPRM1 methylnaltrexone уменьшает опухолевую массу и асцит в мышиной модели.

Интеграция пространственной протеомики и транскриптомики на когорте из 147 пациентов с PDAC выявила гетерогенные мультиклеточные иммунные сообщества, ассоциированные с клиническими исходами. Миелоид-богатое сообщество с низкой долей Т-клеток вблизи антигенпрезентирующих клеток коррелировало с худшей общей выживаемостью.

Анализ 62 образцов PDAC методами scRNA-seq и пространственной транскриптомики выявил значительную интратуморальную гетерогенность с сосуществованием множественных генетически различных клонов. Фокальная амплификация 8q24 (MYC) ассоциирована с переходом classical→basal и иммунным истощением; MYC-нокдаун восстанавливает классический фенотип и иммунный ответ.

Анализ образцов 124 пациентов с KRAS G12D-мутантным раком поджелудочной железы показал, что setidegrasib обеспечивает деградацию KRAS G12D на 95,5% с супрессией MAPK-сигналинга. Молекулярный ответ достигнут у 90% респондеров со снижением ctDNA VAF >90%. Выявлены механизмы резистентности и обоснована комбинация с FOLFIRINOX.

В исследовании фазы 1 CA240-0007 navlimetostat в монотерапии и в комбинации с гемцитабином и nab-паклитакселом показал обнадеживающую активность у пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC) и гомозиготной делецией MTAP. ORR составила 18% в монорежиме и 46% в комбинации.

Фосфопротеомное исследование выявило как клеточно-специфичные (EGFR/FGFR), так и универсальные (Src-киназы) механизмы адаптивной резистентности к KRAS-таргетной терапии при PDAC. Комбинация pan-RAS и SFK ингибиторов продемонстрировала усиление противоопухолевого эффекта в доклинических моделях.

Систематический дигенный CRISPR-скрининг 10 296 генных пар в 144 генах выявил синергизм ингибирования KRAS и FGFR как селективную уязвимость KRAS-мутантной аденокарциномы поджелудочной железы, превосходящую комбинации KRAS/EGFR и KRAS/SHP2.

Доклинические данные демонстрируют, что вакцина против мутантного KRAS усиливает глубину и длительность ответа на мультиселективный ингибитор RAS(ON) и иммунотерапию в моделях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, включая иммунорезистентные варианты опухолей.

Анализ единственного полного ответа в исследовании nivolumab + ipilimumab + лучевая терапия при микросателлитно-стабильном PDAC выявил ключевую роль опухоль-реактивных Т-клеток, интерферон-поляризованных макрофагов и ACKR1+ эндотелия в формировании длительного ответа.

Доклинические исследования на сфероидах PDAC демонстрируют значимое связывание и проникновение опухоль-тропного пептида LyP-1 при концентрациях 750–900 μM через p32-рецепторы, что открывает перспективы таргетной доставки препаратов к труднодоступным опухолям поджелудочной железы.

Репозиционированный малый молекулярный ингибитор TBX2/TBX3 в липосомальной формуле показал выраженную цитотоксичность к клеткам PDAC и эффективно разрушал десмопластические 3D-сфероиды при повторных введениях, открывая перспективы для комбинированной терапии рака поджелудочной железы.

Комбинация ингибиторов BET (ZEN3694) и CDK9 (SLS009) продемонстрировала синергический эффект в органоидной модели рака поджелудочной железы с амплификацией MYC, индуцируя апоптоз (25,65% площади окрашивания каспазой-3/7, p<0,001) и некроз, снижая фосфорилирование РНК-полимеразы II и экспрессию MYC и MCL-1.

Доклинические исследования показали, что уролитин A — метаболит кишечной микробиоты — повышает противоопухолевую активность стандартных режимов химиотерапии при раке поджелудочной железы, одновременно защищая кишечный барьер от токсичности цитостатиков и увеличивая выживаемость.