Интегративный вычислительный подход на основе одноклеточного секвенирования выявил 37 эволюционных взаимодействий синтетической летальности в резистентных педиатрических глиомах и позволил разработать 11 кандидатных мишеней для генной терапии и 42 низкомолекулярных соединения, проникающих через ГЭБ.

Химерные онкопротеины NUP98 формируют биомолекулярные конденсаты через фазовое разделение, взаимодействуя с гистоновыми ацетилтрансферазами MYST-семейства. Ингибирование KAT6A/7 и CBP/p300 продемонстрировало эффективность в доклинических моделях NUP98-реаранжированного ОМЛ, включая синергизм с менин-ингибитором SNDX-5613.

CRISPR-скрининг и библиотеки транскрипционных факторов идентифицировали TAB1 (TAK1-binding protein 1) как ключевой узел поддержания мезенхимального состояния клеток нейробластомы. Нокаут TAB1 приводил к потере MES-генной экспрессии и повышению химиочувствительности к нескольким классам препаратов.

Разработана иммунокомпетентная модель синовиальной саркомы с экспрессией SS18-SSX2, делецией Pten и активацией β-catenin, демонстрирующая 100% пенетрантность и развитие опухолей в течение 3 недель. Модель характеризуется выраженным опухолевым микроокружением и чувствительностью к химиотерапии.

Анализ DepMap показал, что ISWI-программа, репрессированная при двойном нокауте SMARCA1/SMARCA5, достоверно выше в саркомах с транслокациями и педиатрических/AYA-моделях (p=6.6e-6 и p=4.11e-5). Рабдомиосаркома демонстрирует наиболее выраженную ISWI-зависимость, что указывает на потенциальную терапевтическую уязвимость через хроматин-ремоделирующие комплексы.

CRISPR-скрининг выявил дефицит ДНК-лигазы 1 (LIG1) как биомаркер чувствительности к ингибиторам NAMPT в педиатрических саркомах. LIG1-knockdown повышает чувствительность к FK866 в 6–8 раз за счет гиперактивации PARP и истощения NAD+, что открывает путь к рациональным комбинациям.

Таргетное секвенирование cfDNA из водянистой влаги глаза (LBSeq4Kids) позволило выявить оба инактивирующих события RB1 у 81,5% пациентов с ретинобластомой, устраняя необходимость в противопоказанной биопсии опухоли и обеспечивая точную молекулярную диагностику в живых глазах.

Разработан вычислительный конвейер для создания патентоспособных пролекарственных модификаций генерических препаратов, решающий проблему интеллектуальной собственности при репозиционировании препаратов для педиатрических опухолей. Система генерирует 300-500 новых кандидатов на препарат с автоматической оценкой ADMET-профиля и проникновения через ГЭБ.

Нокаут B7-H3 в сингенной модели медуллобластомы значимо увеличивает выживаемость (p<0.0001), повышает инфильтрацию CD8+ Т-клеток и снижает экспрессию иммуносупрессивных маркеров (Arg1, CD206) в опухоль-ассоциированных макрофагах, что открывает перспективы для комбинации ингибиторов B7-H3 с блокадой PD-1 при рецидивирующих педиатрических опухолях мозга.

Одноклеточное профилирование 17 опухолей остеосаркомы человека выявило четыре регуляторных состояния с различными уязвимостями, которые динамически перестраиваются под действием химиотерапии. Анализ >600 000 клеток в PDX-моделях после MAP-терапии показал обогащение хондрогенными популяциями, устойчивыми к лечению, и позволил предсказать комбинации для преодоления резистентности.

Исследование показывает, что потеря функции NF1 при нейробластоме специфически снижает экспрессию SMARCA2 независимо от канонического пути RAS–MEK–ERK, нарушает архитектуру хроматина и создает уязвимость к комбинации PARP-ингибиторов с MEK-ингибиторами, открывая новую терапевтическую стратегию для NF1-мутантной нейробластомы высокого риска.

Новый метод TRECS интегрирует эпигеномные и транскриптомные данные для динамической маркировки клеточных состояний нейробластомы в режиме реального времени. Исследование выявило хеморезистентное мезенхимоподобное состояние, контролируемое FOSL1, и продемонстрировало, что ингибирование гистоновых ацетилтрансфераз EP300 и CBP повышает чувствительность к химиотерапии.

Синдром Ли-Фраумени как модель наследственного рака: более 85% пациентов несут герминальные мутации TP53. Мультиомные алгоритмы и жидкостная биопсия открывают путь к персонализированному скринингу и ранней интервенции у детей с канцер-предрасполагающими синдромами.

Разработана система MAD Leukemia AI — платформа на основе глубокого обучения для поддержки ранней стратификации риска и клинических решений при педиатрическом ОЛЛ. Предварительная техническая валидация подтвердила выполнимость автоматизированного анализа данных с выделением признаков и классификацией риска; продолжается проспективная клиническая валидация для оценки диагностической точности и воспроизводимости.

Многоцентровое ретроспективное исследование из Квебека показало ORR 27% и DCR 62% при применении ингибиторов контрольных точек у детей, подростков и молодых взрослых с солидными опухолями, отобранными на основе биомаркеров. Медиана PFS составила 32,1 месяца в группе отбора по гистологии/молекулярным маркерам против 7,9 месяца при лечении по другим показаниям.

Исследование механизмов PAX3::FOXO1-опосредованной трансформации показало, что онкослияние критично для инициации альвеолярной рабдомиосаркомы, но не для поддержания опухолевого фенотипа. Модель на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека выявила раннюю активацию миогенных и нейрональных транскрипционных факторов в течение двух дней после экспрессии P3F.

Новый вычислительный подход для глиобластомы объединяет одноклеточное секвенирование РНК >150 000 опухолевых клеток, RNA velocity и структурное моделирование для выявления друггируемых мишеней, существующих только транзиторно — во время перехода к резистентности, до формирования стабильных генетических механизмов устойчивости.

Разработана платформа TAPESTRY для визуализации и анализа данных альтернативного сплайсинга в 1916 педиатрических опухолях ЦНС, позволяющая непрограммирующим исследователям идентифицировать опухоль-специфические изоформы как потенциальные мишени для иммунотерапии.

Исследование молекулярных механизмов инвазии нуклеосом химерным онкопротеином EWSR1::FLI1 при саркоме Юинга выявило, что LCD-домен EWSR1 модулирует распознавание последовательностей ДНК и взаимодействие с нуклеосомами. In vitro эксперименты показали значительные различия в связывании между полноразмерным белком и усеченными конструкциями.

CRISPR-скрининг выявил, что ингибирование менина синергирует с химиотерапией при нейробластоме, подавляя формирование лекарственно-толерантных персистирующих клеток. Ziftomenib показал более сильный синергизм с иринотеканом, чем revumenib, особенно против циклирующих персистеров на 10-й день лечения.