Ингибирование KRAS в предзлокачественной фазе приводит к регрессии PanIN-неоплазии и трёхкратному увеличению общей выживаемости в доклинических моделях, открывая путь к интерцепции протоковой аденокарциномы поджелудочной железы до её прогрессии в инвазивный рак.

Исследование выявило механизм взаимодействия гипоксии и мутантного KRAS в формировании иммуносупрессивного микроокружения при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы. Комбинированное ингибирование PGE2 и GM-CSF повышает эффективность ингибиторов контрольных точек.

Интегративное профилирование антиген-специфического гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с клиническими параметрами позволяет идентифицировать различные профили иммунной пригодности у пациентов с PDAC и выявить «терапевтическое окно» для антиген-направленных иммунотерапевтических подходов.

Исследование на мышиных моделях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC) показало, что CD4+ Т-клетки, продуцирующие IFNγ, индуцируют формирование MHC-II+ CAF-популяций, способствующих противоопухолевому иммунитету. Регуляторные Т-клетки подавляют этот процесс, что открывает новую мишень для иммунотерапии PDAC.

Международное ретроспективное исследование 1783 пациентов с локализованной аденокарциномой поджелудочной железы показало, что выживаемость без прогрессирования (ВБП) не достигла порога для признания валидной суррогатной конечной точки общей выживаемости на индивидуальном уровне (τ=0.647), хотя корреляция была выше у пациентов с меньшей исходной опухолевой нагрузкой и благоприятным патоморфологическим ответом.

Ингибирование RAS в клетках PDAC приводит к ремоделированию иммунопептидома MHC-I и экспрессии новых опухолеассоциированных пептидов, которые могут стать мишенями для комбинированной иммунотерапии, включая BiTE, CAR-pMHC и вакцины.

Исследование показало, что SLC7A11 (xCT) — наиболее дифференциально активированный ген в KRAS-мутантных гемцитабин-резистентных клетках рака поджелудочной железы, способствующий резистентности через усиление SMAD-сигнального пути.

Экспериментальное исследование показало, что биоактивные соединения из Alcea rosea значительно снижают жизнеспособность KRAS-мутантных клеток протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, подавляя сигнальный путь KRAS/MAPK и нарушая самообновление раковых стволовых клеток. Наблюдалось уменьшение фосфорилирования MEK в 1,3 раза и ERK в 2,2 раза, а также индукция апоптоза через активацию Caspase-3.

Исследование демонстрирует, что модуляция метаболизма желчных кислот уменьшает рост опухолей поджелудочной железы и активирует противоопухолевый иммунный ответ через влияние на макрофаги опухолевого микроокружения.

Системное воспаление и качество антигена определяют дифференцировку B-клеток при раке поджелудочной железы: агонисты STING стимулируют иммуносупрессивные IL-35+ B-лимфоциты, тогда как мембранно-связанный антиген подавляет продукцию иммуносупрессивных цитокинов.

Пространственная транскриптомика и культуромика выявили обогащение опухолей поджелудочной железы Klebsiella pneumoniae, которая индуцирует рост опухоли, подавляет презентацию антигенов и снижает эффективность терапии. Антитела к K.p. могут служить неинвазивными предикторами клинических исходов.

Первое парное пространственное профилирование клинических образцов PDAC до и после лечения выявило новую популяцию резистентных эпителиальных клеток с характерной пространственной организацией и Т-клеточным микроокружением. Циркулирующие биомаркеры позволяют неинвазивно отслеживать динамику этой популяции.

Исследование с помощью платформы Akoya Phenocyler показало, что метастазы протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в легких обогащены классическими опухолевыми клетками и воспалительными макрофагами, тогда как метастазы в печени характеризуются базальным фенотипом опухоли и супрессивными миелоидными популяциями — открытие, объясняющее лучший прогноз при изолированном легочном метастазировании.

Исследователи из США создали первый крупномасштабный AI-ассистированный атлас протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, проанализировав 144 474 структуры опухоли. Выявлена связь между эксцентричной геометрией инвазивных структур и агрессивным молекулярным профилем: потеря гетерозиготности 17p, базально-подобные программы и активация EMT-путей.

Новый высокопотентный ингибитор MAT2A (PH050) в комбинации с пан-RAS(ON) ингибитором PH033 продемонстрировал усиленную противоопухолевую активность при MTAP-дефицитном раке поджелудочной железы. Тройная комбинация MAT2A+pan-RAS(ON)+PRMT5 ингибиторов показала наилучшее подавление роста опухоли без значимой токсичности в доклинических моделях.

Ретроспективное исследование применения протонной терапии у 26 пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы в различных клинических сценариях показало многообещающие результаты при олигометастатической болезни (медиана ОВ 44,5 мес) и локорегиональных рецидивах (медиана ОВ 17,6 мес). Протонная терапия использовалась как самостоятельно, так и в комбинации с капецитабином.

Исследование выявило механизмы формирования противоположных фенотипов опухоль-ассоциированных нейтрофилов при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы: TGFβ-индуцированные Siglec-F/8+ иммуносупрессивные и интерферон-зависимые MHC-II+ антиген-презентирующие популяции. Баланс между этими состояниями коррелирует с ответом на неоадъювантную химиотерапию, а фармакологическое подавление супрессивной программы улучшает химиочувствительность.

Разработан алгоритм SpatialGland для идентификации панкреатических протоков в ткани PDAC с помощью платформы Xenium. Метод позволяет различать злокачественные и здоровые протоковые клетки и анализировать их взаимодействие с иммунным микроокружением на уровне отдельных желез, выявляя различные паттерны экспрессии генов в зависимости от преобладающих типов иммунных клеток в радиусе 50 мкм.

Доклинические модели выявили два механизма резистентности к RAS-таргетной терапии при PDAC: RAS-зависимый путь с реактивацией MAPK через дикий тип RAS и быстрый RAS-независимый путь через ось FYN/SFK–YAP, развивающийся за 7 дней. Комбинированное ингибирование FYN/SFK и RAS(ON) предотвращает разобщение сигналинга MAPK и пролиферации.