Ингибиторы KRAS меняют ландшафт лечения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, создавая «окно возможностей» для комбинированной терапии. Исследование Qiang и коллег демонстрирует, что сочетание ингибитора KRAS с миметиком IL-21 индуцирует CD4 Т-клеточный ответ, зависимый от дендритных клеток 2-го типа и IFN-γ, но не требующий прямого распознавания опухолевых клеток через MHC.

Полногеномное секвенирование, пространственная транскриптомика и протеомика показали, что опухоли афроамериканцев с аденокарциномой поджелудочной железы характеризуются меньшей долей классического молекулярного подтипа, обогащением промежуточного/гибридного подтипа, увеличением взаимодействий B-клеток и большими размерами и числом третичных лимфоидных структур по сравнению с неафроамериканцами.

Семейство H3K27me3-деметилаз KDM6 демонстрирует переключение от супрессорной к онкогенной функции в развитии протоковой аденокарциномы поджелудочной железы через регуляцию сигнального пути NOTCH, а двойная элиминация KDM6A и KDM6B приводит к формированию саркоматоидного фенотипа.

Исследование демонстрирует, что резистентность к ингибиторам KRAS/RAS при раке поджелудочной железы и немелкоклеточном раке легкого связана с поддержанием активности клеточного цикла независимо от RAS-сигналинга. Комбинированное таргетирование CDK4/6 или CDK2 вместе с ингибиторами KRAS восстанавливает чувствительность резистентных опухолей и обеспечивает длительный контроль заболевания в доклинических моделях.

Метод Trace-n-seq выявил ранее неизвестные типы нейронов и молекулярные сети, отличающие нейроны, иннервирующие протоковую аденокарциному поджелудочной железы (PDAC), от нейронов здоровой железы. Фармакологическая денервация индуцирует провоспалительное микроокружение опухоли и усиливает эффективность ингибиторов контрольных точек, а сочетание симпатической денервации с nab-паклитакселом демонстрирует синергический противоопухолевый эффект.

Низкодозовое увеличение числа копий MYC встречается у ~40% пациентов с PDAC и часто сочетается с амплификацией KRAS, формируя механизм резистентности к ингибиторам MEK. Window-of-Opportunity исследование показало, что ко-амплификация KRAS G12D/MYC предсказывает отсутствие ответа на ингибирование сигнального пути KRAS и требует комбинированного таргетирования обоих онкогенов.

Мультиомиксный анализ PDAC у чернокожих и нечернокожих американцев показал, что у чернокожих пациентов значительно меньше клеток классического молекулярного подтипа при обогащении промежуточным/гибридным подтипом, а также изменённый состав иммунных клеток, что может объяснять расовые различия в агрессивности опухоли.

Ингибирование KRAS в предзлокачественной фазе приводит к регрессии PanIN-неоплазии и трёхкратному увеличению общей выживаемости в доклинических моделях, открывая путь к интерцепции протоковой аденокарциномы поджелудочной железы до её прогрессии в инвазивный рак.

Исследование выявило механизм взаимодействия гипоксии и мутантного KRAS в формировании иммуносупрессивного микроокружения при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы. Комбинированное ингибирование PGE2 и GM-CSF повышает эффективность ингибиторов контрольных точек.

Интегративное профилирование антиген-специфического гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с клиническими параметрами позволяет идентифицировать различные профили иммунной пригодности у пациентов с PDAC и выявить «терапевтическое окно» для антиген-направленных иммунотерапевтических подходов.

Исследование на мышиных моделях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC) показало, что CD4+ Т-клетки, продуцирующие IFNγ, индуцируют формирование MHC-II+ CAF-популяций, способствующих противоопухолевому иммунитету. Регуляторные Т-клетки подавляют этот процесс, что открывает новую мишень для иммунотерапии PDAC.

Ингибирование RAS в клетках PDAC приводит к ремоделированию иммунопептидома MHC-I и экспрессии новых опухолеассоциированных пептидов, которые могут стать мишенями для комбинированной иммунотерапии, включая BiTE, CAR-pMHC и вакцины.

Исследование показало, что SLC7A11 (xCT) — наиболее дифференциально активированный ген в KRAS-мутантных гемцитабин-резистентных клетках рака поджелудочной железы, способствующий резистентности через усиление SMAD-сигнального пути.

Экспериментальное исследование показало, что биоактивные соединения из Alcea rosea значительно снижают жизнеспособность KRAS-мутантных клеток протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, подавляя сигнальный путь KRAS/MAPK и нарушая самообновление раковых стволовых клеток. Наблюдалось уменьшение фосфорилирования MEK в 1,3 раза и ERK в 2,2 раза, а также индукция апоптоза через активацию Caspase-3.

Исследование демонстрирует, что модуляция метаболизма желчных кислот уменьшает рост опухолей поджелудочной железы и активирует противоопухолевый иммунный ответ через влияние на макрофаги опухолевого микроокружения.

Системное воспаление и качество антигена определяют дифференцировку B-клеток при раке поджелудочной железы: агонисты STING стимулируют иммуносупрессивные IL-35+ B-лимфоциты, тогда как мембранно-связанный антиген подавляет продукцию иммуносупрессивных цитокинов.

Пространственная транскриптомика и культуромика выявили обогащение опухолей поджелудочной железы Klebsiella pneumoniae, которая индуцирует рост опухоли, подавляет презентацию антигенов и снижает эффективность терапии. Антитела к K.p. могут служить неинвазивными предикторами клинических исходов.

Первое парное пространственное профилирование клинических образцов PDAC до и после лечения выявило новую популяцию резистентных эпителиальных клеток с характерной пространственной организацией и Т-клеточным микроокружением. Циркулирующие биомаркеры позволяют неинвазивно отслеживать динамику этой популяции.

Исследование с помощью платформы Akoya Phenocyler показало, что метастазы протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в легких обогащены классическими опухолевыми клетками и воспалительными макрофагами, тогда как метастазы в печени характеризуются базальным фенотипом опухоли и супрессивными миелоидными популяциями — открытие, объясняющее лучший прогноз при изолированном легочном метастазировании.