У пациентов с KRAS/STK11-мутантной аденокарцинома легкого активация оси комплемента C5a-C5aR1 индуцирует образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), что приводит к иммуносупрессивному микроокружению и первичной резистентности к ингибиторам контрольных точек. Блокада C5a восстанавливает инфильтрацию CD8+ Т-клеток и чувствительность к анти-PD-1/PD-L1 терапии.

Платформенное исследование dostarlimab + belrestotug ± nelistotug у пациентов с прогрессированием после анти-PD-(L)1 и платины показало приемлемую переносимость, но отсутствие клинически значимой активности.

Комбинация анти-VEGF и анти-PD-(L)1 терапии одобрена при раке почки, гепатоцеллюлярном раке, НМРЛ и раке эндометрия, но малоэффективна при колоректальном раке и глиобластоме. Обзор механизмов синергизма и стратегий повышения эффективности.

Исследование COPE показало, что серийное профилирование ctDNA с еженедельным обсуждением на молекулярном консилиуме операционно выполнимо и дополняет тканевое генотипирование при распространённом НМРЛ. Клиренс ctDNA на ранних этапах лечения ассоциирован с лучшими исходами, но клиническая польза серийного мониторинга не продемонстрирована.

Результаты первого в человеке исследования I фазы показали, что BI-1808 — первое в классе антитело к TNFR2, блокирующее лиганд и взаимодействующее с Fcγ-рецептором — продемонстрировало регрессию опухоли у двух пациентов (НМРЛ и саркома ЖКТ) и стабилизацию заболевания у 6 из 21 пациента при благоприятном профиле безопасности и механизме действия через снижение Treg и активацию CD8+ Т-клеток.

У пациентов с RET-позитивным НМРЛ после прогрессирования на селективных ингибиторах RET платина-пеметрексед ± иммунотерапия во второй линии обеспечили медиану rwPFS 6,1 месяца, а третья линия показала крайне скромные результаты (медиана rwPFS 1,5 месяца), что подчеркивает необходимость новых стратегий лечения.

Исследование выявило, что вторичные мутации RET обусловливают резистентность к селперкатинибу и пралсетинибу лекарственно-специфическим образом при НМРЛ с RET-слиянием, что открывает возможности для прецизионной терапии на основе конкретного профиля резистентности.

Исследование FIND показало предварительную эффективность селективного ингибитора FGFR1-4 эрдафитиниба у пациентов с НМРЛ, несущих слияния FGFR: 2 из 7 пациентов достигли частичного ответа. У пациентов с мутациями FGFR лучшим ответом была стабилизация заболевания.

Исследование II фазы показало объективный ответ 43% на кабозантиниб у пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ после прогрессирования на ингибиторах ROS1 I типа, включая ответы при мультирезистентных мутациях.

Пространственное профилирование резецированных опухолей и лимфоузлов выявило иммунные подтипы и генную сигнатуру, ассоциированную с улучшенными исходами при неоадъювантной химиоиммунотерапии НМРЛ.

Биомаркерный анализ исследования SAVANNAH фазы II показал, что пороговые значения MET IHC3+/≥90% и/или FISH10+ оптимальны для отбора пациентов с EGFR-мутированным НМРЛ на комбинацию savolitinib+осимертиниб после прогрессирования на осимертинибе. ORR составил 49% в подгруппе с высокой экспрессией/амплификацией MET против 9% без нее.

Потеря MTAP — одна из частых потенциально таргетируемых драйверных мутаций при немелкоклеточном раке легкого. Ретроспективные исследования могут служить историческим контролем для интерпретации одноруких исследований. Комбинированная терапия и новые биомаркеры могут повысить частоту объективного ответа.

Крупнейшее на сегодняшний день исследование KRAS Q61-мутантного НМРЛ выявило клинически значимые различия между Q61 аллелями и подчеркнуло важность интерпретации KRAS мутаций в их геномном контексте.

Анализ данных международного исследования I/Ib фазы показал, что высокий исходный нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (NLR) ассоциирован со сниженной эффективностью ADC YL201 и особым профилем токсичности. Интерлейкин-6 может быть ключевым медиатором этой связи.

Результаты II фазы исследования церaлаcертиба (ингибитор ATR) в комбинации с дурвалумабом у пациентов с распространенным НМРЛ, резистентным к анти-PD-(L)1 терапии. В KRAS-мутантной когорте частота длительной клинической пользы составила 37,7%, в когорте дикого типа — 29,3%.

Анализ исследования LAURA показал, что осимертиниб демонстрирует клинически значимые улучшения по сравнению с плацебо в отношении времени до первого последующего лечения (HR 0,13), второй безрецидивной выживаемости (HR 0,62) и времени до второго последующего лечения (HR 0,51), с тенденцией к улучшению общей выживаемости (HR 0,67) у пациентов с нерезектабельным НМРЛ III стадии с мутацией EGFR.

Трастузумаб эмтанзин показал неоднородную эффективность при различных HER2-амплифицированных опухолях с наиболее обнадеживающими результатами при раке слюнных желез (ORR 58%)

Проспективное исследование 109 пациентов с метастатическим НМРЛ показало, что неопределяемая ctDNA на 3-9 неделе терапии анти-PD-(L)1 значимо предсказывает выживаемость без прогрессирования (P = 1.6e−06) и общую выживаемость (P = 2.5e−05).

Анализ исследования POSEIDON выявил генетические сигнатуры, позволяющие идентифицировать пациентов с неплоскоклеточным метастатическим НМРЛ, которые получают наибольшую пользу от добавления тремелимумаба к первой линии терапии дурвалумабом и химиотерапией.