Обзор стратегий терапевтической модуляции FOXP3+ Treg в опухолевом микроокружении: антитела, низкомолекулярные ингибиторы, инженерные Treg, модуляция микробиома и комбинированные подходы для преодоления иммунного ускользания и повышения эффективности иммунотерапии.

Полногеномное и транскриптомное секвенирование 180 опухолей желчевыводящих путей с лазерной микродиссекцией выявило два консенсусных подтипа рака (CCS) с принципиально различными молекулярными ландшафтами: CCS-B характеризуется высокой мутационной нагрузкой с clock-like и APOBEC-сигнатурами и внехромосомной ДНК, CCS-A — делециями плеч хромосом.

Резистентность к ингибиторам ALK при немелкоклеточном раке лёгкого ассоциирована с повышенной фенотипической пластичностью, отражающей усиленную адаптируемость к ортогональным стрессорам и повышенный метастатический потенциал. Таргетная терапия косвенно селектирует клетки с увеличенной пластичностью, что создаёт основу для связи резистентности с ЭМП и субстрат для мультифакториальной резистентности.

Комбинация мРНК-вакцины, кодирующей опухолевый антиген, с адоптивным переносом TCR-трансгенных Т-клеток приводит к экспансии до 80% циркулирующих CD8+ Т-клеток и усиливает инфильтрацию опухоли мозга, подавляя рост глиобластомы в доклинических моделях.

Исследование Kim и соавт. показывает, что потеря одной изоформы тРНК, Arg-TCT-1, запускает линейную пластичность и резистентность к ингибиторам андрогенового рецептора при раке предстательной железы через снижение трансляции AGA-богатых мРНК.

Приобретение резистентности к ингибиторам KRAS делает клетки протоковой аденокарциномы поджелудочной железы гиперчувствительными к ферроптозу за счёт липидной перестройки под контролем NR2F2.

Сетевое моделирование TargetScore выявило адаптивную активацию путей роста и репарации ДНК при резистентности к ингибиторам анти-апоптотических медиаторов. Комбинация ингибиторов PARP1/2 и SHP2 продемонстрировала почти полную эрадикацию опухоли и значимую выживаемость в мышиных моделях рака молочной железы.

Гепатоцеллюлярная карцинома сохраняет «механическую память» о жесткости матрикса первичной опухоли даже после метастазирования в мягкие ткани. Механизм опосредован подавлением митохондриального деления и накоплением ацетил-КоА, что поддерживает гиперацетилирование гистонов и пролиферацию в метастазах.

Разработаны P-селектин-направленные наночастицы (SMNP), доставляющие сенотерапию специфически к патогенным P-селектин+ сенесцентным макрофагам в фиброзных тканях, минимизируя воздействие на полезные сенесцентные клетки эндотелия. В моделях на мышах SMNP разрешили фиброз, восстановили функцию органов и повысили чувствительность рака легкого и печени к иммунотерапии.

Идентифицирован механизм васкулогенной мимикрии в глиобластоме, опосредованный FUCA1. Фермент стабилизирует LDHA, усиливает гликолиз и лактилирование гистона H3K18, активируя транскрипцию SERPINF1 и формирование сосудистых каналов опухолевыми стволовыми клетками независимо от эндотелия.

Ингибиторы KRAS меняют ландшафт лечения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, создавая «окно возможностей» для комбинированной терапии. Исследование Qiang и коллег демонстрирует, что сочетание ингибитора KRAS с миметиком IL-21 индуцирует CD4 Т-клеточный ответ, зависимый от дендритных клеток 2-го типа и IFN-γ, но не требующий прямого распознавания опухолевых клеток через MHC.

Разработана модель BEACON, интегрирующая предсказание аномалий содержания ДНК и характеристик иммунного микроокружения из рутинных гистологических препаратов для стратификации риска прогрессии пищевода Барретта в аденокарциному.

Онколитическая виротерапия индуцирует противоопухолевый иммунный ответ, но её эффективность часто ограничена опухоль-ассоциированной иммуносупрессией. Мультиомиксный анализ выявил **SLC3A2-зависимый метаболический барьер**: после инфекции онколитическим вирусом простого герпеса (oHSV) ранняя активация CD8+ T-клеток сменялась захватом метионина и триптофана через SLC3A2, что вызывало истощение T-клеток. Диетическая добавка метионина восстанавливала эффекторную функцию T-клеток и синергировала с oHSV, экспрессирующим анти-PD1, в гуманизированных доклинических моделях.

Блокирование переаминирования BCAA снижает синтез глутатиона и усиливает эффект CB-839 при ccRCC в условиях дефицита глутамина

Транскриптомное исследование HR+ рака молочной железы с обогащением когорты чернокожими пациентками выявило связь расовых различий в исходах с особенностями микроокружения опухоли (коллагеновые паттерны, T-клеточный ландшафт), а неблагоприятный иммунный фенотип оказался ассоциирован скорее с бедностью, чем с расовой принадлежностью.

Исследование идентифицировало POU2F3+ эпителиальные клетки как потенциальную клетку происхождения желудочных MiNEN. Создана генетически модифицированная мышиная модель (Pou2f3-CreERT; Rb1fl/fl; Trp53fl/fl; LSL-MycT58A), воспроизводящая патологию человеческих MiNEN. Выявлен CXCL5 как потенциальная терапевтическая мишень для этого гетерогенного рака.

Полногеномное секвенирование, пространственная транскриптомика и протеомика показали, что опухоли афроамериканцев с аденокарциномой поджелудочной железы характеризуются меньшей долей классического молекулярного подтипа, обогащением промежуточного/гибридного подтипа, увеличением взаимодействий B-клеток и большими размерами и числом третичных лимфоидных структур по сравнению с неафроамериканцами.

Рекуррентный макроскопический механический стресс нарушает целостность ядерной оболочки меланомы, приводя к пространственной реорганизации и изменению подтипов фибробластов на границе опухоль-строма, что усиливает метастазирование в лимфоузлы и резистентность к иммунотерапии.

Исследователи разработали стратегию binding-to-release (BTR), в которой само связывание с мишенью запускает высвобождение цитотоксического агента без необходимости интернализации. Технология основана на PhoPEx-химии, использующей реакцию между электрофильным линкером и нуклеофильным остатком тирозина в сайте связывания мишени.